Département de pharmacologie et toxicologie

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Axes de recherche

Cadre général de la recherche

Les médicaments et les substances toxiques exercent leurs effets en se liant à des protéines de l'organisme, protéines que l'on nomme récepteurs. Le Département de pharmacologie et de toxicologie consacre son activité de recherche à découvrir la structure et la fonction de récepteurs à des médicaments ou des toxiques qui sont impliqués dans des maladies cardiovasculaires (récepteurs aux diurétiques, adrénergiques, aux digitaliques), dans l'homéostasie du glucose (diabète), dans l'effet toxique du monoxyde d'azote et dans l'excrétion de l'acide urique (goutte). L'approche est essentiellement multidisciplinaire et combine la génétique, la biologie cellulaire et moléculaire, la biophysique et la physiologie

Physiologie moléculaire et pharmacologique de l'homéostasie du sodium

Suite à la découverte et à l'identification moléculaire du canal à sodium, plusieurs groupes du Département explorent divers aspects de cette protéine:
a) son rôle dans l'hypertension artérielle et d'autres troubles de la régulation de la pression artérielle
b) son rôle dans la mucoviscidose et le syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né
c) les relations entre sa structure et sa fonction
d) son implication dans des processus de différentiation, par exemple dans la peau
e) la régulation de son activité par des protéines intracellulaires ou divers facteurs extracellulaires
f) la régulation de sa densité à la surface cellulaire par le processus de l'ubiquitination
g) sa qualité de récepteur à des médicaments diurétiques
h) et son implication dans la perception du goût salé

Régulation de transport sodique épithélial par l'ubiquitylation et la déubiquitylation

L'apport excessif de sel est un facteur de risque majeur pour l'hypertension. L'ajustement de la balance de Na+ dans le sang est réalisé par le transport régulé de Na+ dans le néphron distal et implique l'activité du canal épithélial de Na+ ENaC, lequel est régulé par différentes hormones dont l'aldostérone et la vasopressine Certaines de ces voies régulatrices dépendent de la modulation du niveau d'ubiquitination du canal ENaC par le biais de l'ubiquitine ligase Nedd4-2; cette modulation est empêchée dans certaines formes d'hypertension sensibles au sel. Ce groupe est intéressé dans les voies de régulation qui contrôlent l'ubiquitination de ENaC. Il a établi que ces voies impliquent en même temps des événements de phosphorylation et de dé-ubiquitination. Actuellement, il est en train d'étudier ces phénomènes par plusieurs approches différentes, incluant des techniques de biologie moléculaire, la biochimie, l'électrophysiologie et la physiologie intégrative et utilisant des systèmes comme les ovocytes de Xenopus lavis, des lignées de cellules épithéliales et non-épithéliales et des animaux transgéniques

Physiologie moléculaire et pharmacologique des récepteurs adrénergiques

Ce groupe étudie les mécanismes moléculaires et biochimiques qui sont à la base de l'activation et la régulation des récepteurs adrénergiques. Le but de cette recherche est double:
a) de fournir une information biochimique et physiologique générale, valable pour tous les récepteurs liés aux protéines G
b) d'élucider les effets pharmacologiques des substances médicamenteuses qui agissent sur ces récepteurs

Physiologie moléculaire et pharmacologique de l'homéostasie du glucose

Ce groupe a identifié plusieurs gènes impliqués dans le contrôle du transport du glucose et de la sécrétion d'insuline et en étudie le rôle dans la pathogenèse du diabète. De nouveaux gènes impliqués dans les mécanismes de transport du glucose et de glucodétection centrale ont aussi été caractérisés. Les connaissances acquises à propos de ces mécanismes moléculaires sont utilisées pour développer de nouvelles formes de thérapie génétique ou cellulaire dans le traitement du diabète

Na,K-ATPase: récepteur pharmacologique aux digitaliques

Deux groupes étudient la physiologie moléculaire de la Na,K-ATPase ou pompe à sodium, et des H,K-ATPases ou pompes à proton. Les investigations se concentrent sur le rôle des diverses sous-unités et isoformes, le contrôle de la biosynthèse, la maturation de la protéine, les divers mécanismes de la régulation de l'activité et les mécanismes moléculaires responsables du transport des cations à travers la membrane

Canaux activés par l'acidité (ASIC): rôle dans la signalisation neuronale

Les canaux ASICs appartiennent à la même famille que les canaux à sodium épithéliaux, mais ils sont exprimés dans le système nerveux. Ce groupe étudie la contribution de ces canaux à la transmission des signaux par les neurones et leur implication dans la douleur. Au niveau moléculaire, il étudie les mécanismes d'activation et de régulation des canaux ASICs

Canaux ioniques sensibles aux nucléotides cycliques: rôle dans l'olfaction

Ce groupe étudie les canaux ioniques sensibles aux nucléotides cycliques (CNG) qui représentent notamment l'étape finale de la transduction sensorielle olfactive. Il a récemment démontré que ces canaux peuvent être activés par du monoxide d'azote (NO). Les buts de cette recherche sont:
a) déterminer la stoechiométrie des canaux CNG
b) localiser, caractériser pharmacologiquement et déterminer l'importance physiologique des canaux CNG au niveau de l'organe voméronasal responsable de la détection des phéromones
c) mettre en évidence le rôle du NO et des canaux CNG au niveau du CNS dans les phénomènes de développement neural, de la plasticité synaptique et du "guidage" des axones

Physiologie et pathophysiologie moléculaires du potentiel d'action cardiaque

L'objectif principal du travail de recherche de ce groupe est d'élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires des arythmies cardiaques à l'origine de morts subites. D'une part, il étudie des mutations des gènes trouvées chez des patients et des familles qui présentent des arythmies malignes tels que le syndrome du QT long congénital et le syndrome de Brugada; et d'autre part, il investigue des nouvelles formes de régulations des canaux ioniques cardiaques impliquées dans l'arythmogenèse. Par ailleurs, ce groupe travaille en étroite collaboration avec le service de Cardiologie du CHUV

Régulation du transport des électrolytes dans le rein

La régulation du transport des électrolytes dans le rein est très importante pour maintenir l'homéostasie des ions et des fluides extracellulaires. La synchronisation précise de l'excrétion des ions par les reins est localisée dans la partie distale du néphron. Dans ses expériences, ce groupe étudie différents mécanismes qui contrôlent les protéines responsables du transport transcellulaire dans le néphron distal. Il examine in vivo différentes conditions physiologiques et pathophysiologiques (absorption variable de sodium ou potassium) qui pourraient influer sur la régulation et la concentration de ces protéines. Les rôles spécifiques de certaines protéines seront également étudiés dans des modèles génétiques de souris. Le but est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le néphron distal maintient l'homéostasie des ions et des fluides extracellulaires et d'élucider par quels processus une dysrégulation de ces mécanismes peut mener à des troubles de réabsorption de l'eau et du sel par le rein (diabète insipide néphrogénique, hypertension artérielle, néphropathie avec perte de sel)

Le complexe de signalisation AKAP-Lbc: rôle dans la signalisation cardiaque

Les A-kinase anchoring proteins (AKAPs) jouent un rôle central dans la régulation fonctionnelle de la protéine kinase A. Ce groupe a récemment identifié une nouvelle AKAP, appellée AKAP-Lbc, qui est exprimée au niveau des ventricules cardiaques. AKAP-Lbc active des voies de signalisation qui pourraient participer dans le développement de l'hypertrophie cardiaque
Les buts de recherche sont:
a) Caractériser les mécanismes moléculaires et biochimiques impliqués dans la régulation fonctionnelle d'AKAP-Lbc
b) Déterminer quelles sont les voies de signalisation qui activent AKAP-Lbc au niveau du coeur
c) Elucider le rôle biologique d'AKAP-Lbc dans les ventricules cardiaques et son implication potentielle dans le développement de l'hypertrophie cardiaque

Contribution de la monoxyde d'azote synthase inductible épithéliale à l'immunité des muqueuses

L'activité de la monoxyde d'azote synthase inductible (iNOS) est augmentée dans des adénomes et tumeurs coliques humaines et les maladies inflammatoires de l'intestin. INOS est présente dans les cellules épithéliales, mais son rôle dans ces cellules n'est pas défini à l'heure actuelle. A l'aide de modèles in vitro et in vivo, ce groupe teste si la iNOS épithéliale contribue à l'immunité des muqueuses. Pour cela, il emploie un modèle d'infection avec Salmonella, une bactérie pathogène infectieuse par voie orale

Effets génotoxiques des particules diesel

Dans le cadre d'un projet européen, ce groupe analyse les effets génotoxiques potentiels des émissions diesel. Ces diesels nouveaux ne sont pas encore sur le marché mais ont été développés afin de satisfaire aux nouvelles normes sur le contenu en polluant qui entreront prochainement en vigueur. Afin d'investiguer le potentiel génotoxique, le groupe analyse des ADN extraits de cellules exposées aux émissions diesel qui sont caracterisées par leurs partenaires du point de vue physico-chimique. L'essai génotypique qu'il emploie ("Fish-RFLP_PCR") a comme cible le codon 248 du gène suppresseur des tumeurs p53, qui est souvent muté dans les cancers

Régulation de l'excrétion rénale du potassium

Nous nous intéressons aux mécanismes par lesquels l'organisme est capable de maintenir un bilan équilibré des entrées et des sorties de potassium. L'ajustement principal a lieu au niveau du rein par modulation de l'élimination urinaire du potassium. Nous étudions les mécanismes régulateurs du transport du potassium par l'épithélium tubulaire rénal, tant du point de vue de la réabsorption que de la sécrétion. Pour cela, nous utilisons in vitro la première lignée cellulaire d'origine du tubule collecteur cortical pour laquelle nous avons pu démontrer un transport actif de potassium. Nous mesurons l'expression des gènes des protéines impliquées dans le transport du potassium (PCR quantitative, DNA chips) et ceci en rapport avec des interventions qui modulent ces transports

Compétences

Biologie cellulaire et moléculaire

Electrophysiologie

Génétique moléculaire

Toxicologie alimentaire

Physiologie animale

Animaux transgéniques

CDNA microarrays

Pharmacodynamie

Biochimie

Morphologie

Immunohistochimie

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